同子宫切除术相比,子宫动脉栓塞(Uterine Fibroid Embolization,UFE)是治疗子宫肌瘤出血安全而有效的方法,住院时间更短,严重并发症更少31, 32。UFE和子宫切除术均能改善患者生活质量,两组间生活质量没有差异。从生活质量结果考虑,UFE是子宫切除术的良好的替代治疗方式33, 34。同少数症状性子宫肌瘤的女性患者UFE后需要进一步治疗相比,UFE后迅速恢复更有意义。子宫肌瘤栓塞术前评估有无子宫肌瘤?子宫肌瘤临床症状常为月经过多和盆腔疼痛,查体可发现子宫增大。尽管B超足以诊断子宫肌瘤,但在有些病例仅能显示子宫增大,不能明确显示子宫肌瘤肿块,非特异性表现为弥漫性肌瘤生长,子宫腺肌症及其他更少见的情况。在很大的子宫患者中,超声不能全面显示子宫。MRI可以鉴别子宫增大的原因,常常可以显示子宫全貌。另外,MRI能很好地分辨子宫组织结构层,因此可以显示出肿块局部侵犯的程度,这使得我们警惕是否存在恶性疾病引起的症状。患者症状是否为子宫肌瘤引起?我们需要仔细辨别子宫肌瘤的存在和症状的出现是否存在因果关系?患者症状是否可由子宫肌瘤单独解释?阴道出血的鉴别诊断很广泛包括:子宫肌瘤、子宫腺肌症和很多子宫内膜疾病。阴道内超声发现内膜增厚很敏感,但在确定病因方面没有特异性。子宫内膜息肉、增生、癌变和粘膜下肌瘤可以引起内膜带增厚。MRI可以鉴别肌层疾病和内膜疾病而且可以准确诊断和定位肌瘤。但在少部分病例,即使MRI也不能确定诊断。因此,子宫内膜活检非常重要,实施也较简单。对绝经后阴道出血的患者、不规则阴道出血的患者以及大于40岁的规则月经过多的患者均推荐行内膜活检,以排除可能存在的恶性病变。对小于40岁的规则的月经过多、无子宫内膜增厚及影像学可以肯定的子宫肌瘤患者不推荐常规内膜活检。同样盆腔疼痛和占位效应可以由子宫肌瘤、卵巢肿块、盆腔肿块、子宫内膜异位、感染及子宫腺肌症引起。肿块可以压迫腰骶神经丛、直肠和膀胱,引起继发性疼痛、便秘和尿道症状。尽管B超和MRI可以提示子宫肿块的侵袭征象,但却不能明确将子宫大肌瘤同子宫内膜癌和平滑肌肉瘤区别开,因此,患者如果具有消瘦、乏力等系统性症状,单发肌瘤短期内快速增长应采取子宫切除术治疗。患者是否需要侵袭性治疗子宫肌瘤?大多数子宫肌瘤患者是无症状或症状轻微,对这些患者一般不考虑侵袭性的外科手术或者UFE。对有症状的患者,是否采用侵袭性手段主要取决于该症状在躯体上或心理上对患者的影响程度有多大。症状明显的围绝经期患者可以选择微侵袭性治疗方式,如栓塞治疗。围绝经期女性面临特殊的两难选择。众所周知,由于逐渐减少的激素刺激,子宫肌瘤在绝经期和绝经后常常自行退化。因此建议这类患者采用观察等待或者激素治疗就可以使她们的症状减轻。对绝经后或围绝经期患者,如果进行了激素替代治疗,一些医生推荐的采用子宫切除术,以预防激素治疗可能引发的冠心病和骨质疏松。因为担心促发内膜肿瘤,雌激素替代治疗也是子宫内膜增生症的相对禁忌症,如果合并子宫肌瘤子宫切除术更为合理。还没有强有力的研究支持采用UFE来预防或者减少绝经后替代治疗有关的肌瘤症状。患者是否有生育要求?大多数需要采用侵袭性手段治疗的女性年龄大于35岁,对她们来说,将来是否需要生育这一点在做治疗决定时起到重要作用。在这一患者群体中,侵袭性治疗考虑肌瘤切除术,但对多发肌瘤患者不是最理想的选择。在这种情况下,UFE证明是一种保留子宫的有前途的治疗方法。最近,关于PVA栓塞后肌瘤患者的怀孕的报道鼓舞人心,该文中对UFE和生育的问题单独进行了详细的描述。两个原因使得术前知情同意谈话时必须告知UFE患者可能丧失生育能力的可能性,其一,因为UFE后可能发生卵巢早衰,特别是大于45岁的患者,可能与卵巢异位栓塞有关也可能与子宫栓塞后的直接效应有关。其二,小于0.5%的患者栓塞后出现的并发症需要子宫切除。因此,直到两种治疗方式前瞻性对比研究结束,对希望生育的患者应当首先考虑肌瘤切除术。对拒绝外科手术患者或者对子宫切除可能是肌瘤切除的后果的患者,采用UFE术。患者是否有易于产生UFE和外科手术并发症的妇科或妇科以外的疾病?心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和盆腔手术所致的疤痕均可以增加外科手术风险。增加UFE风险的因素还没有完全确定。从对宫颈癌出血患者的栓塞结果推断,做过盆腔放疗的患者或者有微血管病变的患者不易形成盆腔侧枝循环,面临缺血坏死的风险更高。同样,患有慢性输卵管炎或子宫内膜炎的患者理论上具有栓塞后感染的风险更高,在去血管化的组织更加明显。凝血异常的患者用任何侵袭性方法发生并发症的风险均增高,开放性外科手术更是如此。出血异常的患者做UFE,可采用经皮动脉封堵器止血。由于需要用血管内对比剂,肾功能衰竭患者可能不宜栓塞。造影剂过敏患者常常可以通过应用激素预处理而安全手术。因为有一定的出血和肾衰的风险,标准的术前实验室检查包括肌酐水平和血细胞比容。有性生活的绝经前女性应当进行血beta-hCG检查以排除妊娠。患者是否具有造成治疗失败的解剖因素或者提示需要辅助治疗以保证UFE的成功?对特定的病例来说,虽然我们常常辨论UFE失败的原因,部分作者认为子宫动脉变异、供应肌瘤的卵巢动脉没有栓塞以及与腺肌病共存似乎是效果不理想的原因。同时患有子宫肌瘤和腺肌症的患者,事先很难知道是否治疗子宫肌瘤就会足以缓解患者的症状。在这种情况下,建议这类患者性子宫切除术可能是更加可靠地方法,虽然试着栓塞可能足以缓解症状并且如果不成功也不妨碍将来行子宫切除术。许多有卵巢动脉供血的子宫肌瘤患者也能采用UFE成功治疗。如果卵巢动脉供血为主患者将来也不想生育,卵巢动脉栓塞联合子宫动脉栓塞可以使子宫肌瘤去血管化。为尽可能保存卵巢功能,许多研究者要么直接栓塞卵巢动脉远端的子宫动脉分支,要么采用诸如明胶海绵等非永久性栓塞剂栓塞主要的卵巢动脉。由于供血的卵巢动脉可能在子宫动脉已经栓塞后变得更加明显,术前讨论应该包括这种可能性并告知患者。希望生育的女性或者不想危及卵巢功能的女性,如果可行最好采用子宫肌瘤切除术。在选择治疗方式时子宫肌瘤的精确定位和测量非常重要。由于不依赖操作者经验,MRI在精确定位肌瘤和重复测量方面比超声具有明显优势,已经成功用于制定肌瘤切除术前计划。MRI特别在将肌瘤分为粘膜下、肌间、浆膜下或是否带蒂更加具有优越性,在引导治疗上很有用。当MRI发现多发肌瘤或者累及几乎整个宫壁厚度,肌瘤切除术更容易并发过量出血或者子宫破裂(不常见),这类患者也许更适宜UFE。带蒂粘膜下肌瘤UFE后肌瘤经宫颈排出过程中常有疼痛、肌痛性痉挛和发热。由于这些病灶通常可以经阴道触及,宫腔镜下肌瘤切除术可能是更合适的选择。同样,外生性浆膜下肌瘤UFE后腐肉脱落,引起腹腔内粘连。所以,部分医生倾向于通过腹腔镜或开放手术行肌瘤切除术治疗这种病灶。病灶大小还没有作为排除标准,尽管许多研究人员相信巨大的肌瘤更不容易取得满意的缩小程度。子宫大小常同妊娠子宫相比,当一名患者用肌瘤大小做参考而另一名患者却用多少周妊娠大小的子宫做参考时很容易引起混淆。简而言之,约8周左右在耻骨联合上方即可触及妊娠子宫。20周之前,平脐水平,此时同20cm高的子宫相一致。14周时位于两者连线中点,25周时高度达到25cm。一些研究者将磁共振血管成像(MRA)同MRI结合用于子宫肌瘤患者。MRA能清楚的显示子宫和卵巢动脉的解剖,使得插管更加容易和节约时间,使得卵巢动脉是否栓塞的术前讨论成为可能。其他MRI发现也可以很快用来预测UFE治疗效果。在最近的研究中,粘膜下肌瘤、小肌瘤、低T1信号和富血供同UFE后肌瘤体积显著减少相关。目前还没有证实与临床成功率的相互关系,尽管大宗的病例队列研究非常可能很快就能确立这种联系。由于这些原因,虽然超声对肌瘤是可取的诊断模式,但是由于MRI诊断准确又具备制定栓塞前和外科术前计划的优越性能,介入学家逐渐转向采用MRI进行诊断。患者是否还有其他不想采用子宫切除术的原因?由于子宫肌瘤的疾病本质、引起的心理效应、治疗结果及没完成前瞻性研究来做出肯定的推荐意见,患者的倾向性选择在医疗决定时起到主要作用。撇开医疗和生育问题不说,还有多种原因导致女性更喜欢微侵袭治疗子宫肌瘤。最常见的是极力逃避风险、术后不适和外科手术恢复期以及单纯地希望保留子宫。花时间聆听每位患者希望选择特定治疗方法的原因是非常重要的,因为患者教育程度有时候能改变对事实不清楚情况下所做的决定。例如,我们遇到几位症状轻微患者,她们确信子宫持续的缓慢生长预示着癌症,通过教育这些患者,我们能够使他们安心接受更加保守的治疗方法,阻止不必要的侵袭性治疗。总之,在做最后决定时,患者必须认识到非子宫切除术具有内在的失败率,症状可能继续存在或者复发。同样重要的是,患者和医生都应该意识到对栓塞无效或者对出现感染并发症的少数的患者依然可以行子宫切除术。因此,对没有其他方面健康问题的不想生育的症状性子宫肌瘤患者以及非癌症患者进行尝试性栓塞的趋势一点都没有下降,作为一个研究领域,UFE正在逐渐成熟,几年内将会作出对子宫肌瘤治疗更加肯定的建议。子宫肌瘤栓塞技术解剖学典型的子宫动脉(Uterine Artery,UA)是髂内动脉(Internal Iliac Artery,IIA)前干的第一个或者第二个分支,开口于前内。有6%子宫动脉起源于臀上下动脉水平上方髂内动脉。然而,盆腔动脉的分支形式变异很大,包括UA的起源。有2种最常见经典形式,其余的是IIA的三分支形式,其中UA源于相同的位置。子宫动脉一支或双侧全部或部分缺如比较罕见。UA直径变异较大,小到1mm大到6mm直径,典型为3mm。左右子宫动脉直径相当。两侧子宫动脉子宫内分支自由沟通,两个循环交叉充盈。这是为什么UFE必须成功栓塞双侧才能取得效果的原因。由于从母干发出后成45°-90°度锐角,子宫动脉插管具有一定挑战性。UA和膀胱下动脉共干起源或者共有一短干非常常见,膀胱下动脉常为直血管。部分病例,将导管插入膀胱下动脉然后边回拉边注射造影剂可确定UA开口,这一手法在超选择时可用来更好的定向导管。UA易于痉挛,阻碍了选择性插管和栓塞,提高了并发症发生风险,如动脉夹层或破裂。痉挛常发生在血管近端近开口处,主要由于导管对锐角起始部的矫直作用所致。减少导丝操作及应用微导管可较少痉挛发生率。可能需要做的就是等待几分钟痉挛缓解,但是应用硝酸甘油舒张血管可以加快痉挛解除。偶尔,缓慢注射生理盐水或造影剂能终止痉挛并恢复血流。然而,应当时刻小心以减少可能增加透视时间的操作。采用GnRH 激动剂如亮丙瑞林治疗后会使UA变细而更加容易痉挛。因为没有证据表明UFE前采用这些药物预处理会有任何益处,建议等到作用持续时间过后,可能会持续长达3个月,让UA恢复到正常口径后再行UFE.子宫动脉走行,从近端到远端,分为降段,横段和升段。UA首先沿着盆腔侧壁下行进入阔韧带,在此转向中线横向走行。当到达近子宫处,动脉在此转向上行。UA的降段,尽管有时非常扭曲,没有分支发出。UA的宫颈阴道支常发自横段的中远部分,也可以发自升段的近端部分。通常,如果宫颈阴道支能排除在栓塞野之外,也应该如此,尽管有时不可避免,不良后果的风险会减小。UA的升支发出分支沿着子宫和肌瘤表面走行,这些分支发出无数向心性穿支血管。子宫动脉的主要分支由于冗余常呈锯齿状外观,这种冗余使得它们同怀孕期间增大的子宫相适应。个别子宫肌瘤动脉血供常不明显。即使明显,由于血管扭曲并且受累血管数量庞大,试图选择性插管栓塞肌瘤不可行。有趣的是,尽管它们血管丰富,肌瘤相对正常子宫而言却是乏血管的,这也解释了它们在T1WI上是低信号的。大于46%人可见UA和OA之间的交通(图3-2-1),距离子宫卵巢吻合约3-4cm可见卵巢实质显影。4%人卵巢动脉缺如,卵巢完全通过UA供血。Pelage等发现子宫卵巢吻合通道直径约为500μm。他们提倡应用大颗粒(如700-900μm)栓塞以避免颗粒越过吻合支进入卵巢。具有讽刺意味的是,保留吻合支开放可能在UFE后存在持续的肌瘤血液供应。选择足够大的颗粒直径并且不返流入OA,OA主干不显影,非靶栓塞的长期损害会降到最低。双侧OA常发自主动脉,离两侧肾动脉开口下方几厘米。正常OA约1mm直径,在非选择行主动脉造影时可能看不见。当该血管供血肌瘤子宫是,可能增粗到4mm直径大小。即使UA开放,OA侧枝血流供血肌瘤也同样可以出现。先前有过盆腔手术,盆腔炎症性疾病或者巨大宫底肌瘤均可出现OA供血。当完全或部分子宫动脉缺如时也可以出现,这种情况是正常解剖变异,发生率1%-2%。罕见的情况(0.4%),双侧UA缺如,子宫所有血供均来源于OA。卵巢动脉走行很快变得非常扭曲,导管超选不能通过。栓塞OA时,将导管头端放在最扭曲的动脉段上方就足够了。如果不栓塞副肌瘤供血动脉UFE会失败。将UA和OA用明胶海绵或弹簧圈行近端栓塞不会引起明显月经或生育能力下降。事实上,结扎和分离这些血管,理论上会实现去血管化,也没有引起任何生育能力下降。然而用小颗粒栓塞OA当然会造成卵巢梗塞,近端用明胶海绵颗粒栓塞(联合微粒栓塞UA)可保证UFE良好效果,不会对月经造成明显的负面影响。偶尔,一些肌瘤,特别是位于宫底的肌瘤,即使技术操作成功对UFE反应也较差。这可能是由于肠系膜或网膜的寄生血管造成的。这种情况常常由于粘连才发生,外科探查可见这种现象。即使这些分支血管造影可以发现,由于重要脏器的梗死的风险禁忌栓塞。导管和插管技术导管和导丝选择常用导管:导管的选择根据操作者喜好和经验差异明显。外径常为4或5F,并具有以下特征:头端柔软不易创伤,可见度高,可扭控。部分导管还具有逐渐变细的头端,外被亲水性涂料,编织型导管。Berenstein或者cobra导管常用语对策插管,同侧插管一般需要反弯一下或者下拉形状。最近设计了一种专用于UFE的导管,如一种从5F到3.8F逐渐变细的编织杆反弯导管(Roberts UA导管,Cook)。微导管对UFE操作最初的描述包括常规使用同轴微导管进入UA。很多术者继续采用这一方法,尽管许多人现在仅在特殊临床情况下使用微导管。微导管占据相对小部分子宫动脉的截面积,比标准导管更加柔软和灵活,减少导管引起的血管痉挛的可能性。这两种特性促使前向血流,特别对小口径的UA,反过来使血流导向的颗粒性栓塞物更容易分布在肌瘤内。另外,微导管更容易深入子宫动脉内,在防止异位栓塞(如宫颈阴道支栓塞)上更加有价值。同轴微导管的另一个显著优点是栓塞剂不慎堵塞导管时,无需放弃子宫动脉途径解决:简单前推外导管进入UA交换阻塞的内导管,更换新导管即可。除了费用高,微导管的缺点就是透视下观察困难,管径小常需要更多稀释栓塞剂,更加缓慢地灌注,这样就增加了透视时间。子宫动脉插管接近UA开口子宫动脉常发自髂内动脉前干内侧。将导管经股动脉途径插入对侧髂内动脉通常非常简单。Cobro导管或者相似角度的导管常能直接越过中线到达髂内动脉。同侧髂内动脉需要一个反弯导管。因此,许多术者先处理对侧子宫动脉,然后利用主动脉分叉将导管形成一个反弯进行同侧插管。形成反弯可以通过交换预成型导管如Rorbert导管或者用Waltman襻或者Cope编织技术转变原导管形状下拉构形。确认UAUA的近端在前后位投照图像上常为重叠的结构所遮挡。因此,造影显示血管开口常需要斜位投照。理想的角度因人而异,为了在特定的患者清晰显示UA开口,需要评估几种不同的投照体位(包括侧位),这样却又增加了辐射剂量,幸运的是很少需要这些细节图像。因为子宫肌瘤患者UA直径通常比较大,导丝偶尔很容易进入该血管。因此一旦进入IIA,用软头导丝轻轻探查并观察其走形常常很有帮助。如果导丝在彭强的下三分之一向内转向,可能已经进入UA。然而,UA不是唯一向内走行的血管,阴道支、直肠支和其他血管支也向内行走。不慎进入这些动脉中的一根可以通过观察导丝路径来判断而不要注入造影剂(可引起疼痛)。当进入UA时,导丝向内行走及厘米,常常呈现蜿蜒的形态,然后转向头端行走。如果在其他分之内,导丝常常仅行进几厘米即呈直线走行。另外,导丝可能反复进入盆腔下方或者大腿部位(闭孔或者臀下动脉)而不进入UA。如果是这样,第二种定位UA的技术就是将导管推进到远端,恰好在预计开口的下方,然后,边缓慢后土导管边注射造影剂。当到达UA开口,造影剂会向内侧以特有的方式走行。一旦看到UA内充有造影剂,保持导管位置不动,再次引入导丝,沿主干内侧轻柔探查UA开口。辅助应用路图非常有帮助。事实上,许多术者在IIA插管成功后即常规采用路途引导插管。明确路图的理想投射角度是困难的,常需要多次尝试,这样也增加了患者的辐射剂量。采用路图相对于常规透视会增加剂量率。UA插管即使非常轻柔的操作,UA也易于痉挛。另外,即使不痉挛,象子宫动脉这样的小动脉也明显可能会被导管所阻塞。必须采取预防措施避免降低或阻塞前向血流的情况发生。一旦导丝进入UA,即应该轻柔跟进导管,跟进深度不要超过1-2 cm,然后退出导丝进行首次子宫动脉造影。如果发生明显动脉痉挛或阻塞,一些术者将生理盐水滴入导管接口内或者将导管接口没入生理盐水中以减少撤出导丝时空气进入导管。如果没有前向血流,可能需要同轴引入口径小的微导管并将原先的导管回撤入IIA内。有时可能也需要灌注解痉药物,如硝酸甘油(NTG,100-200微克)。部分术者每例患者均应用这些药物防治痉挛,但其他人则仅仅当遇到痉挛发生时才应用药物。完成上述步骤以后,可以进行更远端的插管。导管尖端最理想的位置位于UA的水平段的内侧部分,越过宫颈阴道支。如果导管或导丝越过更远端扭曲的动脉段,发生新的血管痉挛的风险增加,因此理想的位置并不是经常可以插管成功。在这些情况下,安全的栓塞依然是可能的,当必须更加注意避免返流或非靶器官栓塞。单人操作技术右股动脉置鞘。4Fr 猪尾巴导管插入腹主动脉肾动脉平面(显示OA侧枝),行非选择性动脉造影,图像中心位于盆腔。然后猪尾巴导管可用于导向长锥形Terumo导丝越过主动脉分叉进入左侧髂内动脉。用4-FrBerenstein导管(Cook,Inc)交换猪尾巴导管,在路图指引下,插入对侧UA的近段部分。造影评价子宫动脉,然后4-Fr导管或者同轴微导管向动脉远端进入合适的栓塞位置。仅在确定动脉痉挛是才应用硝酸甘油。栓塞一旦完成,将4-Fr Berenstein导管成Waltman襻。再次调整导管配合软头导丝进入同侧UA。造影,进一步超选择插管,然后栓塞,操作方式同对侧完全相同。栓塞剂经导管栓塞是当代介入放射学实践必不可少的组成部分(an integral component)。因此,许多介入放射学家熟悉各种各样的栓塞剂并具有将他们应用到不同的临床疾病中。基于大量安全有效的证据,PVA成为UFE最常使用的栓塞剂。血管内注入PVA启动局部炎症反应,血栓形成,导致靶血管阻塞。也有一些栓塞后几个月再通的报道。再通趋向于发生在有血栓的管腔的间隙内,而不是PVA颗粒的网眼中。三丙烯胶原包被微球(Embospheres, Biosphere Medical, Rockland, MD)是一种最近新出现的栓塞材料。他们具有亲水性和不可吸收性。栓塞微球注入血管后引起的血栓形成同PVA引起的血栓形成性质上相似。采用栓塞微球术前栓塞减少脑膜瘤血供,头面部肿瘤和动静脉畸形栓塞已经取得大量经验。栓塞微球用于UFE的经验报道仍较少,然而,在这一领域应用后的结果也是非常积极的。明胶海绵,一种暂时性栓塞剂,在盆腔中的已经广泛应用了数十年,比如,产科出血和创伤。组织学上,明胶海绵启动动脉壁的急性动脉炎症反应,最终导致血栓形成。研究显示典型的明胶海绵吸收发生在栓塞后6周,组织反应小。有些作者选择明胶海绵做UFE,就因为治疗的目的是短期引起肌瘤急性缺血,长期保护子宫功能。然而,明胶海绵没有被广泛接受用于UFE。能阻塞动脉的3种栓塞剂,应当建立理想的标准用来选择1或多种栓塞剂用来处理在做UFE时可能遇到的多种临床状况。这些标准很多年来似乎都没能建立,因为还没有研究比较不同栓塞剂的效果或者比较在特定的患者中UFE的效果。如果选择用于UFE的栓塞剂仅仅根据发表的文献,这种选择就变得简单了。所有支持UFE是症状性子宫肌瘤的有效的治疗的重要研究都是基于PVA作为栓塞剂的。这些文章支持随访超过六年的几百名做UFE患者的成功结果。Spies报道了30例栓塞微球栓塞子宫肌瘤的I期研究数据,29例有6个月随访资料。这项研究认为Embosphere微球将被证明是PVA的有效代用品。进一步的客观的研究在做出肯定的长期结论前需要进行更加长期的随访。支持用明胶海绵栓塞子宫肌瘤的数据目前还很有限。尽管使用PVA预示UFE成功,依然有些特性对它是否是最好的栓塞剂存有疑问。目前形态上,PVA颗粒呈锯齿状并倾向于凝结聚集,这使得起效的颗粒大小比应有的单个颗粒大。这将引起近端栓塞并可能使侧枝血管绕过栓塞点。通过大量稀释来减少微粒聚集的倾向可以增加远端栓塞,也可以减少通过微导管注射时遇到的困难。PVA第二个可能存在的问题来自制造过程,这一过程牵涉到磨碎一块PVA塑料并将磨碎的颗粒成功通过小的筛网。期望的小颗粒在干燥状态下可能一开始黏在一起,而在液体中时不再聚集。这会引起更远端的栓塞,可能出现意外的器官梗死或非靶向释放。当将Embosphere微球同PVA相比时,在表面结构、形态、变形性上,两种制剂的生化特性具有明显的差异。这些亲水微球的类似明胶特性使得他们比PVA更加柔软,易于变形,容易通过微导管注射。这些特性也使得他们聚集减少。Embosphere微球在小血管内倾向于形成链状。微球具有正正的血流导向性,能通过靶器官,直到到达和他同样直径或者小于微球本身直径的一根动脉。在UFE时,Embosphere微球理论上倾向于流向富血管的肌瘤,少栓塞供应正常子宫肌层的血管床。这样可以减少正常子宫肌层缺血,反过来减轻UFE后疼痛的程度。另外,生产这些微球的制造过程可保证球体大小范围的一致性,使得球体直径和被阻塞血管之间更加契合。当获得连接子宫和卵巢循环之间的血管的组织学后,用特定大小栓塞剂栓塞可减少UFE后意外卵巢梗死和提前闭经。然而这些充其量依然是Embosphere的理论上的优点,尽管如此,进一步研究Embosphere已经很有吸引力。为希望保留生育能力的患者选择一种栓塞剂依然非常困难。事实上,尽管在这部分人群中实施UFE的决策依然存在争议。为多种适应症而不是子宫肌瘤进行UA栓塞的经验表明许多采用这种疗法的患者已经正常妊娠。在这些疾病的治疗中,明胶海绵是最常应用的栓塞剂,因为它可以保留生育能力。虽然明胶海绵似乎短期内可以同其他栓塞剂一样有效地治疗子宫肌瘤,但其长期的成功率尚不得而知。然而,明胶海绵可以被重吸收的特性可能使得子宫在怀孕期间满足其不断增加的动脉血供的需要。这给寻求保留生育力的患者提供了更加具有吸引力的选择。无论是PVA还是明胶海绵均有UFE后妊娠的报道。应用永久性栓塞剂不能排除妊娠可能。目前,应用Embosphere还不清楚对妊娠的影响。总之,为行UFE的个体选择栓塞剂依然具有挑战性,每一种栓塞剂均有积极和消极的一面。理解他们的物理特性是做出合理选择的关键。需要进行长期的对比试验研究来回答哪一种栓塞剂才是最适于UFE的栓塞剂这样的问题。均要求超选择性子宫动脉插管,可先行腹主动脉造影,了解优势子宫动脉供血而先行栓塞。因其向前开口,35°斜位更有利于显示子宫动脉开口。栓塞终点栓塞终点控制十分重要。最佳终点为栓塞子宫肌瘤供血血管,但往往难度较大。一般应保留宫颈横行分支,而栓塞上行支。用PVA则栓塞达到子宫螺旋动脉不显影为宜,不必使其主干达到完全栓塞。当用非球形PVA颗粒进行栓塞时,通常的血管造影终点是子宫动脉完全阻塞到造影剂淤滞。当在子宫动脉内观察到不流动的造影剂柱或造影剂向子宫动脉开口反流时停止栓塞。完全栓塞双侧子宫动脉(达到静止)可能会导致子宫肌层和/或内膜缺血,导致潜在的灾难性后果,比如子宫内膜萎缩或子宫广泛坏死。最近,研究了微球栓塞时使用一种与众不同的血管造影终点。既然栓塞的靶点时肌瘤周围动脉从,子宫动脉主干就应当保留。采用标定微球栓塞,当肌瘤支动脉闭塞后停止栓塞是合适的,及时子宫动脉主干内仍然存在前向血流(所谓的截枝样表现)。另外,确定合适终点的其他血管造影标准也包括确定子宫卵巢动脉吻合或左右子宫动脉吻合,这些吻合一开始常常不显影。应当采用子宫动脉有限性栓塞以减少对正常子宫肌层和/或子宫内膜的缺血性损伤,这种损伤是侧枝血管完全阻塞的结果。当使用直径大于500 μm的标定微球时,推荐有限性栓塞,靶向阻断肌瘤周围从。随着时间的推移在技术上和栓塞终点方面逐渐发生了变化,从达到子宫动脉血流完全静止到保留子宫动脉主干的持续性血流,给正常组织带来的风险下降;留有足够的血流量供血子宫肌层部分。血流重分布为了UFE取得成功,必须进行双侧子宫动脉栓塞。两种技术会最大程度帮助取得成功的结果。第一个是应用4Fr导管以最大限度减少血管痉挛的坑能。另外一种技术是利用栓塞过程中发生的一种叫血流重分布的现象。当一根子宫动脉的血流被栓塞,通过对侧子宫动脉扩张迅速改变血流以保持子宫供血。卵巢动脉也可能参与这一过程。在其他的介入操作中血流重分布也是可利用的有用的现象,如肝动脉化疗栓塞术。开始UFE治疗前进行盆腔动脉造影,可以提供对子宫动脉直径的初步评估,肌瘤丰富血管床的分布。栓塞前影像用来研究主要肌瘤的大小和部位的相互关系。如果有不符的地方,应仔细观察以确定是否有1支或两支卵巢动脉供血肌瘤。然后首先栓塞最粗大的子宫动脉。当血流重分布后,对侧子宫动脉成为主要血管而且更易于插管。由于左右子宫动脉循环之间相互交通,开始栓塞过程中,偶尔可见到逆向充盈对侧血管的现象。这种交叉充盈的结果是,栓塞对策子宫动脉所需的栓塞剂的量通常会减少。超过25%的病例栓塞前盆腔或腹主动脉造影可能会显示扩张的卵巢动脉。两侧子宫动脉栓塞后,卵巢动脉内的血流会增加(图3-2-1),不变或者减少。关于这种有趣的栓塞后现象的一项研究中,接近三分之二的卵巢动脉一开始显影,栓塞后不再显影。可能的解释是富血供肌瘤吸血池效应的消失,卵巢动脉通过子宫卵巢吻合支被逆向栓塞或者两者兼有。如果UFE后卵巢动脉依然是主要供血,必须栓塞。子宫肌瘤栓塞治疗疼痛管理镇静和镇痛是UAE成功不可或缺的一部分,一方面可以使得焦虑的患者更加舒适,另一方面缓解重度的盆腔疼痛,肌痛性痉挛和呕吐,这些症状均源于急性子宫缺血和栓塞后综合症。子宫动脉栓塞后组织缺血肿胀,造影剂和栓塞剂等物质塞满血管内导致血管壁张力增加引起胀痛感加强。子宫无菌性炎性反应可进一步加重疼痛。子宫浆膜层与盆腔腹膜相贴,累及腹膜后发生局部腹膜炎症反应,导致致痛物质释放刺激引起疼痛。PVA 微粒引起动脉炎症血栓形成刺激血管壁。子宫动脉痉挛也可加重疼痛。另外患者较长时间忍受紧张、饥饿和导管对血管壁的刺激均可能引起疼痛。术后使用阿片类药物及子宫水肿压迫直肠导致便秘,直肠充盈胀气,疼痛有时不位于盆腔有利于鉴别。进行正确的心理疏导,让患者利用“宣泄”来减轻疼痛。患者腹痛时,应给予鼓励与安慰,轻轻抚摸患者的肢体,进行关切的询问与交谈,有意地分散注意力减轻患者对疼痛。术前增加患者对介入手术的了解,消除恐惧心理,充分的休息,稳定情绪,积极配合,有利于术后的恢复。根据患者疼痛强度给药,可耐受的轻度疼痛,一般不用药物治疗。中度疼痛,可用非麻醉性止痛药,如消炎痛等。如果效果不佳,改用弱麻醉性药物,即曲马多等。剧烈疼痛或中度疼痛考虑使用杜冷丁、吗啡等。通过PCA泵给予麻醉药有益于术后即刻疼痛管理。联合使用阿片类及非甾体抗炎药可更有效止痛。非甾体类抗炎药在治疗UAE后疼痛和肌痛痉挛上非常有用,可帮助减少恢复期麻醉药的使用量。镇静药物如安定和非那根也可有效缓解疼痛。术后多饮水,以促进造影剂的排泄。便秘时,使用开塞露、杜密克、番泻叶帮助通便。便秘患者易表现焦虑、烦躁、坐立不安等症状, 灌肠解除便秘和增加肠道蠕动排便可减轻疼痛。胀气时大承气汤灌肠、针刺足三里穴均可有效改善腹胀。为保证舒适及避免并发症,恢复第一周的周全的处理非常必要。
指南推荐:美国妇产科医师学会(ACOG)“基于良好和一致的证据(A级)”得出的结论是:“对于经过合适的选择并希望保留子宫的妇女来说,子宫动脉栓塞术是一种安全有效的选择”。ACOG还建议,对于希望保留受孕能力的妇女,在考虑栓塞术时要谨慎,因为少数病人可能发生年龄相关性闭经,并且有胎盘异常的可能性。介入放射学学会以及欧洲心血管和介入放射学学会指出:子宫动脉栓塞术适用于“子宫肌瘤引起的症状使患者的生活方式发生了显著改变时,特别是子宫肌瘤对膀胱或肠道产生了肿块效应,以及(或)患者有长期功能失调性子宫出血,伴有严重痛经,或正在引起严重贫血时。”临床研究结论:—同子宫切除术相比,子宫动脉栓塞(Uterine Fibroid Embolization,UFE)是治疗子宫肌瘤出血安全而有效的方法,住院时间更短,严重并发症更少。 2002,radiology.—UFE和子宫切除术均能改善患者生活质量,随访24个月,两组间生活质量没有差异。从生活质量结果考虑,UFE是子宫切除术的良好的替代治疗方式。 2008,radiology.—同少数症状性子宫肌瘤的女性患者UFE后需要进一步治疗相比,UFE后迅速恢复更有意义。2007,NEJM.症状性子宫肌瘤子宫动脉栓塞后妊娠:15例次妊娠报告研究目的:子宫肌瘤子宫动脉栓塞后妊娠和结局。方法:2001-2004年,102例症状性子宫肌瘤患者性子宫动脉栓塞术,栓塞剂为500-710μmPVA。平均子宫体积为552±649cm3(94-4656 cm3),栓塞前肌瘤主瘤大小为228±359cm3 (14-2618cm3)。在2年随访期内,询问是否准备怀孕、是否成功怀孕。我们从医生和医院那里采集妊娠女性的妊娠和产科记录。结果:102例双侧子宫动脉栓塞患者,23例想怀孕的女性,14例怀孕,9例没有怀孕。1例2次怀孕。14例怀孕为自孕,1例次接受输卵管受精卵移植。两例流产,1个在12周,一个在地16周。其余13例完成整个孕程,没有并发症,剖腹产终止妊娠。所有新生儿健康,Apgar 评分大于8分。平均体重3274±514.4 g(2100-3950 g。一例新生儿小于妊娠年龄(2100g)。结论:子宫动脉栓塞术可替代微创手术如子宫切除和肌瘤切除术。子宫动脉栓塞是否是一个保存女性生育能力的安全的手术应当进行更多的研究,包括同子宫肌瘤切除术相比较的前瞻性,随机研究。Pregnancy After Uterine Artery Embolization for Symptomatic Fibroids: A Series of 15 Pregnancies. Kavous Firouznia,et al.AJ R 2009; 192:1588 –1592.
目的:评价子宫肌瘤大小,部位或数量是否影响子宫动脉栓塞治疗效果或的并发症。症状性子宫肌瘤101例,采用选择性双侧子宫动脉栓塞方法治疗。基础测量包括:临床症状,超声和MRI,并同治疗后1,3,6,和12个月的数据相比较。单发和多发肌瘤平均体积缩小相似。单发和多发肌瘤月经改善相似。粘膜下肌瘤和其他类型肌瘤体积和症状改善相似。线性回归分析显示:初始肌瘤体积和一年后肌瘤体积缩小程度没有相关性。多参数回归模型显示:肌瘤大小,肌瘤总数,和肌瘤位置与所有结局(子宫缩小程度,1年后肌瘤体积,临床症状改善【月经、占位效应和尿道症状】以及并发症之间没有统计学或临床显著相关性。结论:无论栓塞成功率还是并发症发生的可能性都不受治疗前肌瘤大小、部位或总数的影响。 Firouznia K, et al.uterine artery embolization in 101 cases of uterine fibroids: do size, location, and number of fibroids affect therapeutic success and complications? cardiovasc intervent radiol. 2008 May-Jun;31(3):521-6.
栓塞前粘膜下肌瘤:栓塞后肌瘤消失:
张学彬 综述 王建华 审校摘要: 支架被广泛应用于人体各部位血管狭窄的成形治疗,从主动脉到颅内、心脏及四肢的小血管均有涉及。支架置入后的再狭窄使该技术受到限制,为解决此问题,人们深入研究了再狭窄的机制并相应研制了不同形状不同材料的支架以减少再狭窄的发生,本文综述了近些年来对再狭窄的认识历程及解决方法的进展,重点在于可降解支架的研制与发展,包括可降解聚合物支架和可降解金属支架。关键词: 支架;再狭窄;生物降解;药物洗脱;镁合金;支架是支撑人体管腔的一种中空管状装置。主要用于支撑狭窄血管、尿道、气管、胆道和食道等,研究最深入应用最多的仍然是血管内支架,几乎全身各部位动脉和静脉管腔的狭窄,均可通过植入支架来开通管腔。该技术显示可减少与常规球囊血管成型术有关的晚期再狭窄。用于制备支架的金属如:不锈钢、钽、镍[Ni]钛[Ti]记忆合金,具有支撑力、弹性和展性即形状记忆特性,使支架在展开过程中自行膨胀。对于血管管腔过度扩张和畸形的血管同样也可通过植入支架的方法来恢复血管功能,如对动脉夹层和动脉瘤的治疗。一、 支架成形术后再狭窄问题的产生经皮穿腔成形术(Percutanous Tanscluminal Agioplasty,PTA)是用球囊导管治疗动脉狭窄使血流恢复的技术。广泛应用于冠状动脉、颈动脉、肾动脉及四肢血管等。这些技术存在两大主要缺陷,即迅速出现夹层的风险及后期再狭窄。金属支架的应用基本解决夹层问题。但却出现了支架内亚急性血栓形成,随后的强力抗凝治疗也带来了相关的并发症,进一步阻碍支架在动脉疾病治疗中的广泛应用(1, 2)。以后Colombo证实通过高压使金属支架充分展开及联合应用阿司匹林和抵克力得可显著减少支架血栓形成(3)。虽然支架设计上取得了重大进展,但仍有25%的个体由于支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)而再次导致管腔狭窄。在分叉部的复合病变,长段狭窄,小血管或伴有糖尿病的患者中支架内再狭窄的发生率更高(4, 5)。ISR已经严重影响了支架血管成形术后的远期通畅率,攻克ISR已经成为一项重要挑战。二、 再狭窄的内在机制每年有150万患者接受经皮冠脉介入手术,再狭窄率为15%-60%(6)。再狭窄是局部血管对损伤作出的普遍性生物学反应的表现形式。血管的医源性损伤引起诸多血管活性物质、促血栓形成及促有丝分裂因子释放。这些物质引起分子及细胞活动的级联反应,在这一级联反应中,可清楚地看出两个主要的过程:动脉再塑形和内皮增生(7)。PTCA后动脉壁收缩是再狭窄的主要原因。金属支架由于机械性的支撑,消除了血管回缩。然而,金属支架胫长期压迫血管壁可导致支架内局部或广泛的内膜组织增生,这是支架植入后再狭窄的主要机制。这种增生主要包括内皮细胞增生、血管平滑肌细胞和细胞外基质的增生(8)。在组织修复过程中,一方面由于支架展开时的高压操作而增强,还因为内陷的金属丝作为一种慢性的损伤/炎症刺激而持续加重。另外血管口径可能也会影响血管再狭窄的程度,而且在不同的支架其影响程度也有差别(9)。三、 现有的解决办法1. 放射性支架运用β或γ射线源近距离放射疗法通过阻止细胞增生,导致细胞凋亡并抑制细胞迁移从而减少新生内皮积聚,同时通过减少后期纤维化修复反应,抑制重构引起的狭窄。放疗效应在6个月时最明显,但可一直持续3年。经过长期的随访(5年)放疗可有效延缓再狭窄的发生,但在抑制再狭窄方面作用有限(10)。对比研究表明放射治疗效果可能逊于药物洗脱支架(11, 12)。放疗的副作用主要包括后期血栓形成(13),导致心肌梗塞发生率显著增加,中膜夹层不能愈合,在支架端和支架外反常狭窄,在有些剂量下或慢性治疗过程中加速新生内膜增厚,无法内皮化。然而,关于后期心肌梗塞的担心始终存在。而且近距离放疗也带来了关于在临床肿瘤学以外应用放疗的明显的逻辑上的诸多难题。因此,更加合乎需要的解决这一问题的方法将是找到一种具有放疗一样的广泛的即刻作用的药物,同时又没有延迟愈合的深远影响。寻找合适的放射剂量可能也是解决问题的有效方法之一,使治疗既有效又能避免严重并发症,这方面的探索也在继续进行(14)。2. 药物洗脱支架药物洗脱支架的目的就是在损伤局部放入适当剂量的药物。对治疗窗窄的药物,在动脉壁内达到有效药物浓度,而不产生副作用可能比较困难。因为这些原因,药物洗脱支架被坚定地奉为一种治疗的有效方式。所用药物包括紫杉醇、西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司、它克莫司、放线菌素D、地塞米松、ABT-578(雷帕霉素类似物)等。迄今为止,仅有雷帕霉素和紫杉醇在临床试验中取得抑制支架再狭窄的显著疗效(15)。虽然没有根本解决,但却使再狭窄问题得到基本缓解(1)。1) 雷帕霉素雷帕霉素洗脱支架释放雷帕霉素,然后进入细胞内,并与特异性细胞内受体FKBP12结合形成雷帕霉素/FKBP12复合体,高度特异性抑制mTOR(哺乳动物雷帕霉素作用靶点),使TOR失活,阻断细胞周期进程,抑制细胞增殖。雷帕霉素通过抑制VSMC增生、减少VSMC迁移(16)、上调p27表达(17)、抑制RHoA的活性(18)、抑制细胞大小、影响细胞外基质的合成、抑制损伤后血管内炎症等作用有效抑制人类和ISS动物模型新生内皮形成。尽管在猪身上90天时这种抑制停止,但在人类抑制人新生内皮形成及低水平再狭窄可延至2-3年。2) 紫杉醇紫杉烷类(如紫杉醇)是治疗癌症的有效抗增殖药物。紫杉醇通过可逆而特异地结合微管蛋白β亚单位促进微管蛋白α和β亚单位聚合,以此稳定微管,使该药在G2/M期阻断细胞增殖;上调凋亡基因表达;抗增殖和抗氧化作用等(19)。紫杉醇具有很高的亲脂性,从而促使快速的细胞摄取,并由于细胞骨架结构的改变在平滑肌细胞中发挥长期持续的效果。在1.0-10.0mmol/l的剂量范围内,紫杉醇可导致几乎完全的生长抑制。在更高浓度时引起细胞溶解(通过凋亡和坏死)。这些作用结合其低溶解性,使其成为局部应用后长期有效的药物。尽管紫杉醇主要作用于微管解聚,但是许多与微管解聚有关重要的生物学过程都可被紫杉醇所抑制。紫杉醇也可诱导细胞因子和肿瘤抑制基因,如诱导肿瘤坏死因子的细胞毒性,选择性抑制缺乏功能性p53的细胞。然而这些效应只在很高浓度时才会出现,而不见于全身性紫杉醇治疗时,紫杉醇洗脱支架可能通过这些附加效应作用于血管壁抑制增生。在ELUTES、ASPECT和TAXUS三项临床试验中紫杉醇洗脱支架减少狭窄直径百分比,并呈现出剂量依赖性。也有报道紫杉醇洗脱支架应用后,后期阻塞导致无Q波心肌梗塞,是由支架闭塞引起的,仍需进一步研究证实(20)。3) 限制药物洗脱支架的因素药物洗脱支架在局部释放高浓度药物,在支架不对称膨胀时更加明显,在几毫米范围内从0到几倍于平均组织浓度,释放效能主要取决于药物的特性(如紫杉醇和雷帕霉素的亲脂性特点)及支架上的药物剂量,虽然支架置入时并未发全身副作用,例如:过敏反应,心脏毒性,中性粒细胞减少症,周围神经病变,粘膜炎症等,但是合适的避免剧烈局部反应同时获得长期疗效的有效剂量仍在不断摸索。雷帕霉素和紫杉醇作用的非特异性可能增加血管壁毒性,并发再内皮化不足和血栓形成,血管中层变薄,导致血管壁不能完全愈合(21)。紫杉醇高剂量时,持续的内膜纤维素沉积,内膜内出血和剧烈的内膜及外膜炎症非常明显,引起在内皮化不足及中膜变薄。因此可能需要长期抗血小板治疗来预防后期阻塞。4) 药物洗脱支架的未来展望雷帕霉素或者紫杉醇洗脱支架并没有解决所有患者的再狭窄,尤其糖尿病患者(22)。由于大部分冠状动脉疾病的患者合并糖尿病,因此需要进一步理解糖尿病患者抗雷帕霉素的分子基础。减少糖尿病患者居高不下的支架再狭窄发生率也许需要开发新制剂的药物洗脱支架。另外需要进一步证明不同患者或不同性质病灶对金属裸支架或药物洗脱支架反应有差异的原因,这样就不必所有患者或所有类型的病灶均使用药物洗脱支架,其花费要远多于金属裸支架,从而达到有针对性治疗的目的。如一项619例患者的随机试验表明:对伴有ST段抬高的急性心肌梗塞患者,紫杉醇洗脱支架与裸支架相比并没有显著的优越性(23)。四、 生物可降解支架的提出尽管金属支架解决了血管弹性回缩及PTA的后期狭窄,获得了巨大的进步,但人们对其永久性存在体内的特性仍心存忧虑。在支架内血栓形成及难以同相应血管形态及运动相匹配上仍然存在很大的局限。生物可降解支架完成支撑血管恢复血流的使命后,在再狭窄发生之前完全降解(24, 25),这样既解决了狭窄问题,又可以有效避免在狭窄的发生。因此生物可降解支架研制并成功应用于临床将可能取代永久性金属裸支架(25)。五、 生物可降解支架1. 可降解聚合物支架1) 用于聚合物支架的生物降解聚合物PLLA、PGA、聚-D,L-乳酸(PDLLA)、PCL、PLLGA等(26-28)是常用的制备生物可降解支架的脂质聚合物(α-羟基酸)。PLLA和PGA具有很高的弹力强度,能进行强力机械设计。其降解时间分别为24个月及6-12个月。应用塑形、挤压、旋压、溶解铸造等技术处理,可使PLLA形成纤维、薄膜、管状和基体。PDLLA是L-乳酸和D-乳酸单体的随机共聚物。因此它是无定形的,不能显示晶体结构。其强度和弹性模量低于PGA和PLLA。聚二氧六环酮(PDS)具有极好的生物相容性。尽管它是一种半透明聚合物,强度低于PLLA和PGA。特拉维夫大学生物医学工程部是第一个研究PDS聚合物支架的研究小组(29)。不同配比的聚合物结合能改变机械参数,生物活性物质释放参数也发生改变。例如,10/90 PDLGA是一种随机共聚物,包含90%乙烯醇酸和10%乙酸,具有相当高的强度,但却比PGA更柔软,降解更快。其他配比的PDLGA包含相当高的乳酸成分,如:85/15 PDLGA、75/25 PDLGA和50/50 PDLGA,均是无定形的。因此,它们不能显示出高强度和弹性模量。然而,它们能在不需要高强度的情况下起支撑作用,如神经支架。聚合物降解主要通过其骨架中酯键的简单水解。可降解为10-40 μm的颗粒。然后被吞噬或代谢成二氧化碳和水。2) 可降解聚合物支架由Duke大学Stacks及其同事提出采用生物可吸收、自膨式聚左旋乳酸支架来减少PTCA后实验性再狭窄(30, 31)。证据表明在狗动物模型中应用左旋聚乳酸支架引起的炎症反应很小,但在随后的猪动物模型试验中,发现其他的生物可降解聚合物(包括聚乙醇酸/聚乙酸,聚已酸内酯,聚羟基丁酸戊酯,多正酯,聚氧化乙烯/聚丁烯对苯二酸盐)可引起明显的炎症反应及动脉增生。这些相反的结果可能是因为原始聚合物产生化合作用,也可能与植入物几何形状有关。聚左旋乳酸支架,在实验及临床(32)应用后炎症反应减轻,瘢痕减少。螺旋形支架和编织形支架降解相似,而且它们的组织学反应没有明显差异。但该支架仍然存在缺陷:膨胀时产热损伤血管壁,可能导致血栓形成及慢性水肿导致血管壁损伤引起增生(24, 33)。3) 药物洗脱可降解聚合物支架可降解聚合物可以作为载负药物的基质材料,载药可降解聚合物支架是对可降解聚合物支架的进一步发展,可进一步减少内膜增生,并有较好的机械稳定性,携带的药物包括地塞米松、辛伐他汀(28)、紫杉醇(26)、雷帕霉素等(34)。而且可以减少局部的药物释放浓度使用更安全有效(35)。近期的一项动物实验表明紫杉醇聚合物支架虽然体外实验可稳定释放药物,但在猪冠状动脉内置入后出现中膜坏死、贴壁不良及晚期新生内膜增厚等,因此紫杉醇聚合物洗脱支架治疗窗仍需进一步深入研究(36)。4) 聚合物支架的缺陷聚合物支架的重大缺陷与其内在机械特性有关。这种支架不能保证在各个方向上有相同的径向力,体积相对庞大,需要大口径的输送系统,限制了其在小血管中的应用,需要进一步加以改进(37)。另外,有研究认为:非聚合物药物洗脱支架的效果及安全性并不逊于聚合物药物洗脱支架(38)。2. 可降解金属支架1) 可吸收铁支架2001年德国Rostock大学Peuster等(39)首先评价了可腐蚀性铁支架(NOR-I)的可行性及安全性,该支架由纯铁(铁含量>99.8%)制成并采用了同永久支架相似的激光雕刻技术设计。该支架被植入16只新西兰白兔的正常的降主动脉内。支架一直保持扩张状态,没有血栓栓塞并发症,在6-18个月的随访期内没有副作用。组织病理学检查既没有炎症反应也没有新生内皮增生的明显证据及任何全身毒性。这一活体内初步试验表明可降解铁支架可安全使用。五年后,他们再次报道了(40)在29头小型猪降主动脉内植入纯铁支架(直径6-12mm)的试验结果,并同普通金属支架(316-L)对照,随访1-360天,在支架杆周围没有发现铁降解产物引起的局部毒性,组织病理检查心脏、肺、脾、肾、肝、主动脉周围淋巴结均未发现任何铁超载迹象或者器官毒性。因此认为铁是合适的用来制造大直径支架的合适材料,不会产生局部和全身毒性。但是需进一步研究改进其组成成分或改进支架设计以加速其降解。进一步的研究表明:从铁支架上降解的铁离子通过影响生长相关基因表达减少血管平滑肌细胞增生,因此有利于在体内对抗再狭窄(41)。2) 可吸收镁合金支架同样在德国汉诺威大学Leibniz生物工程和人工器官实验室,Heublein及其同事(42)在2003年对镁合金AE21是否适合作为生物可降解金属支架进行了开创性的研究。AE21由包含2%铝和1%稀有金属(Ce、Pr、Nd)的特殊镁合金所组成。选择镁合金作为支架材料是因为其不易导致血栓形成,组织耐受性好。另外,镁合金的机械特性和腐蚀性在生理条件下易于控制,符合降解支架的要求。镁合金支架置入后重新内皮的时间在10天左右,这也说明了其良好的血液相容和组织相容性。镁在生物系统内的作用已被广泛研究。支架缓慢释放的镁浓度同生理状态下镁的血浆浓度1.4-2.1mEq/l(0.70-1.05mmol/l)相比可忽略不计。当镁注射给药剂量达到0.5mol/l时肌体耐受良好(42)。此外,有充分的证据表明镁可作为全身及冠脉血管扩张剂并参与许多代谢过程如肌肉收缩;它是ATP酶的辅因子之一,又是生理性钙拮抗剂;低镁同钠、钾、钙离子不平衡相关,镁缺乏可引起心肌细胞内钙超载,活性氧增多,并产生炎性细胞因子加重缺血性心脏病。镁在参与高血压、缺血性心脏病等心血管疾病发病中起到重要因素(43)。将镁合金支架置入猪动物模型中显示出很低的致血栓性和弱炎症反应及可预知的降解动力学。但新生内皮增生很明显,但这一不利因素被其后有效的血管再塑形所抵消。既然合金在体外不影响内皮细胞增生,那么在活体内也同样能够重新内皮化(42)。既然理论上及动物实验都证明了镁合金支架安全性及可行性,Peeters等(44)开始首次临床应用可吸收金属支架治疗了20例患有有症状的严重肢体缺血的老年病人(平均年龄76岁),病灶位于腘下动脉膝以下部分,狭窄程度80%-100%。这一介入血管成形术通过恢复小腿足够的血流以图避免截肢。在血管造影导向下成功植入全部可吸收金属支架,无相关操作并发症。操作终了采用IVUS监控支架准确位置及均匀膨胀。治疗后分析血液指标。运用彩色多普勒超声评价释放时及治疗后1个月和3个月流经支架区的血流。另外,也记录了支架释放时及治疗后1个月和3个月MRI表现。通过对血液指标的分析,没有证据表明支架材料可能引起血液毒性。3个月后,rutherford分级平均提高2.3,初步资料显示支架基本通畅率为89.5%。无需进行大范围截肢,保肢率100%。术后及CFDU及MRI系列随访成像对比清晰显示出AMS进行性吸收过程。随后,Zartner 等(45)在26周龄患有先天性心脏病的早产儿左肺动脉内成功植入可吸收镁合金支架,克服了先前金属支架的种种缺陷,随访4个月,支架完全降解。镁合金支架的机械性能和可降解性证明其足以使肺动脉恢复灌注。植入可降解金属支架可能成为治疗小儿患者血管狭窄的新的治疗方法。也有用于主动脉缩窄的新生儿的病例,但疗效仍在进一步观察中(46)。总之,首次临床应用可吸收金属支架证明十分安全,表明这一新的支架系统前景光明。首次对可吸收金属支架置入在冠状动脉中应用临床研究(PROGRESS-AMS)(47)是一项前瞻性、多中心、非随机的连续性研究,旨在评价可吸收金属支架治疗人冠状动脉病变的可行性。共纳入63例患者,操作成功率100%。没有发生血栓形成、死亡及非致死性心肌梗塞,说明其已达到安全性终点。但4个月时管腔丢失率仍然很高。六、 当前支架研究中存在的问题总结支架术作为解决血管狭窄的微创性手术,在这个微创的时代迅速发展。但是再狭窄问题自从支架出现以来就一直存在,尽管支架设计的进步(从构成材料到形态设计)不同程度地缓解或延缓了再狭窄的发生,但长期的疗效及对部分患者的疗效仍不理想,成为久攻不破的世界性难题。各种支架都可以基本解决PTA后血管弹性回缩、夹层等早期的再狭窄,金属支架具有很高的再狭窄率,人们在一段时间内曾坚定地认为是血栓的形成导致了再狭窄的发生而抗血栓治疗将最终解决再狭窄,但是抗血栓治疗除了没能解决问题外却带来了出血等一些新问题。后来认识到血管平滑肌细胞和内膜增生才是再狭窄的根本原因,其内在的作用机制主要包括支架-血液相互作用及支架-血管组织相互作用两方面的机制构成,因此改进支架表面、支架形状及支架材料的研究工作一直持续到现在,相继出现放射性支架、药物洗脱支架、可降解聚合物支架、可降解金属支架等。前两者均是非特异性的抑制内膜和血管平滑肌细胞的增殖,均有后期内皮化不足的问题,而且当药物释放殆尽之时,支架本身仍然可以重新诱发再狭窄,从理论上来说,其远期的效果无论采用何种药物都不及可降解支架。就目前来说,可降解支架治疗效应和负效应都出在降解过程本身,聚合物降解产物导致不同程度的炎症反应,即使通过各种方式组合的聚合物也无法完全避免,而且聚合物支架的支撑性能和庞大的体积仍然是较难克服的缺陷。采用肌体本身具有的可降解材料(如:铁和镁)制成的支架可最大程度解决降解本身带来的炎症反应,事实也证明了这一点。但远期再狭窄仍然可能是阻碍其成功的因素,其原因需要进一步实验和临床研究。参考文献:1. 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张学彬 综述 摘要:表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰,部分原发性肝癌中癌基因和抑癌基因出现不同程度的表观遗传修饰改变,根据这些改变,可设计出不同的抗肿瘤策略,从而可能在肝癌诊断预防治疗方面带来新的希望。关键词:epigenesis,genetics;carcinoma,hepatocellular;methylation;acylation;1 前言原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤,平均5年生存率3%,而且缺乏有效的治疗方法。其发生与乙型/丙型肝炎病毒感染、肝硬化、长期接触黄曲霉素B1、酒精等因素相关,这些致癌因素均可造成肝癌表观遗传方面的改变[1-3]。然而,到目前为止具体发病的分子机制尚不明了。本文综述近年来原发性肝癌在表观遗传学机制方面的研究进展。2 相关概念2.1 表观遗传与表观遗传修饰基因序列不变,而基因表型发生了可遗传的变化称为表观遗传。这是由于表观遗传修饰所致,表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化, 这些修饰决定基因表达,DNA低甲基化和组蛋白乙酰化促进基因表达,反之,DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化则抑制基因表达。2.2 DNA甲基化DNA甲基化是DNA甲基转移酶(DNA methyl-transferase,Dnmt)催化S-腺苷甲硫氨酸,将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶(mC)。在真核生物DNA中,5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基。CG二核苷酸是最主要的甲基化位点,在基因组中不均匀分布,富含双核苷酸“CG”的区域被称作CpG岛(CpG island)。主要位于基因的启动子和第一外显子区域,约有60%以上基因的启动子含有CpG岛,CpG岛胞嘧啶的甲基化可以在转录水平调节基因表达,引起相应基因沉默,去甲基化又可恢复其表达。肿瘤细胞的DNA甲基化特征为:全基因组低甲基化,即生长脱抑制,局部基因序列高甲基化[4]。 2.3 组蛋白修饰不同组蛋白有不同的尾巴(H3氨基酸末端有7个Lys 和2个Ser;H4氨基酸末端有5个Lys和1个Ser),发生的修饰类型也不同。在基因调节区内发生在组蛋白上的翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化,这些修饰改变染色质结构和易接受性,并作为转录因子或其他组蛋白修饰酶的停泊位点。这种对组蛋白尾的共价修饰构成了组蛋白密码[5]。3 肝癌主要相关基因甲基化改变3.1 C-mycC-myc 编码一种可以触发凋亡的癌蛋白,在不同表达环境中,促进肿瘤进展。在肝细胞癌中,C-myc过表达同低甲基化[6]、点突变、基因扩增有关。另外,MXI1位点(对C-myc起负调节作用)杂合性丢失也可促进C-myc表达水平增高[7],这也说明单纯C-myc DNA 扩增并不代表C-myc的过表达。3.2 Synuclein-gamma gene(SNCG)SNCG又称为BCSG1(breast cancer specific gene 1)属于Synuclein家族成员。免疫组化显示65.7%的肝癌中出现异常表达,而且这种异常表达具有肿瘤分期特异性,即随着分期增加其表达增高。体外对HepG2细胞系的试验表明黄曲霉毒素B1和二甲基亚硝胺是SNCG表达的强烈诱导剂。采用甲基化特异性PCR分析表明SNCG CpG去甲基化在肝癌发生前肝硬化时已经出现。这些研究表明致癌物引起的SNCG去甲基化可能是肝癌中SNCG异常表达的潜在机制[8]。3.3 Ras肝癌ras基因低甲基化和点突变均可导致其活化,HBxAg组成性激活ras信号系统,并引起MAPK和PI3K信号系统激活从而刺激肿瘤形成[6]。Ras基因同C-myc基因在肿瘤形成过程中具有协同作用。3.4 P53P53是肿瘤抑制基因并且是一种与衰老有关的因子,其修复损伤DNA的功能有利于保持染色体的稳定性,如果不能修复DNA损伤,则启动凋亡。在非肿瘤结节中,P53mRNA含量增加,同基因编码区低甲基化有关,而在肿瘤组织中mRNA下降并和高甲基化有关,同正常或增生肝组织相比肿瘤中从头甲基化酶活性提高4倍[9]。50% 实体瘤病人出现p53基因突变。突变中24% 是CpG 甲基化后脱氨引起的C→T 突变。3.5 RbHBxAg可造成Rb基因高度磷酸化(非活性状态)促使其同E2F1解离,从而刺激细胞周期进程。Rb基因甲基化可使其表达下降。HBxAg/HCV可使Gankyrin癌蛋白上调[10],并结合Rb促使其在蛋白酶体中降解。这些机制最终导致Rb点突变或LOH,使Rb活性下降,促使肿瘤发生和进展[11]。3.6 RASSF1A和NORE1ARASSF1A是人Ras相关家族1A基因,RASSF1A和NORE1A是在ras促凋亡信号传导通路中协同作用的基因,在肝细胞肝癌和肝硬化中常常发生表观遗传甲基化改变,它们的甲基化改变随着患者年龄增加甲基化程度增加,肝脏结节病理类型不同,甲基化状态也不同,其甲基化指数从正常肝组织、再生结节、不典型增生、腺瘤到肝细胞癌逐渐升高[12]。3.7 TIMP-3TIMP-3具有强烈促凋亡、抑制血管生成及抗肿瘤浸润作用。含有HBV基因组的HCC细胞系中TIMP-3(tissue inhibitor of metalloproteinase-3)在mRNA和蛋白水平均受到遏制,Lai经TIMP-3基因结构计算机分析后提出HBV诱导HCC的另一模型:甲基化导致TIMP-3转录沉默[13]。3.8 E-cadherin是主要的细胞粘附蛋白,致癌因子通过降低E-钙粘蛋白低和细胞骨架肌动蛋白之间的连接[14],破坏细胞粘附,从而引起细胞转移。在癌前病变及早期肿瘤中,HBxAg即可促使E-钙粘蛋白启动子甲基化[15],使E-钙粘蛋白表达下降,组成型激活Wnt信号系统[16],使β-连环蛋白积聚,自由β-连环蛋白并向核内移动,激活核内C-myc、C-jun和细胞周期素D1。3.9 EDNRB和p16EDNRB(Endothelin Receptor type B)和p16是两个抑癌基因,也被证实其启动子区域有高甲基化状态,在HCC患者中检出率分别为29.4% (10/34) and 32.3% (11/34),而且,mRNA表达同这两个基因甲基化相关[17]。说明他们在HCC形成过程中扮演着重要的角色。4 肝癌中组蛋白乙酰化状态同基因表达改变Chiba[18]采用cDNA微阵列分析筛选了组蛋白去乙酰酶抑制剂诱导的基因,曲古抑菌素A(TSA)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,经TSA处理的多个肿瘤细胞系中57个基因表达有两倍以上的改变,其中,4个基因包括p21(WAF1),可被明显诱导(大于5倍的改变)。超过一半肝肿瘤患者组织中这些基因的水平下降。总体来说,染色质免疫沉淀检测(CHIP)显示mRNA表达同组蛋白乙酰化之间有良好的关系,但同启动子区DNA甲基化关系不密切。SMYD3的SET 域具有组蛋白H3-赖氨酸 4 (H3-K4)特异性甲基转移酶活性,在热休克蛋白HSP90A存在时活性增强,作为RNA 聚合酶复合物的一分子调节转录,SMYD3活化可能是人类致癌作用的主要因素[19]。5 肝癌CpG岛甲基化状态与染色体不稳定表型的关系肝细胞癌中CpG岛甲基化状态(表观遗传表型)和染色体不稳定表型在肝癌形成过程中并不互相排斥,但也不是一种简单的因果关系[3]。这些表型的不稳定同肝炎病毒感染[3]或酒精[20]密切相关。在此基础上,肝癌可被分为表观遗传不稳定阳性肝癌和表观遗传阴性肝癌,两者在是否合并染色体改变上有着显著不同。另外,具有表观遗传不稳定性依赖的HCC常有表观遗传的异常而没有染色体不稳定,对甲基化抑制剂治疗的反应良好。6 肝癌基因甲基化与DNA甲基转移酶的关系DNA甲基化异常和DNA甲基转移酶 (DNMTs)表达增加是肿瘤细胞的特征。 DNMTs在肝癌形成过程中起到什么作用呢?通过在三个品系(C3H、C57Bl 和 B6C3)的小鼠正常肝组织、化学诱导的原发性或自发性肝癌中,检测核DNA 5-甲基胞嘧啶来评价DNA的甲基化状态,发现肿瘤组织中DNA甲基化总水平低于同一背景肝组织和正常肝组织,而DNA甲基化酶水平比背景肝组织高,因此,肿瘤基因组的低甲基化不是由于甲基化酶的失活和缺乏[21]。那么甲基化酶种类是否作用不同呢?肿瘤形成时DNMTs突变性失活是全基因组甲基化状态改变的罕见原因[22]。在蛋白水平,DNMTs表达增加在HCC恶性进程中其重要作用,提示它可作为HCC复发和恶性预后的生物学指标[23]。最近, Park等[24]证明HCC中DNMT1、DNMT3a 及DNMT3b mRNA表达为33.3%、59.3%及55.6% ,而非瘤肝组织为40.7%、22.2%及 0%。 DNMT3a mRNA表达同其免疫反应性有关。而DNMT mRNA 表达同DNA甲基化没有显著相关性, DNMT免疫反应性同HIC-1(P=0.036)和p53甲基化(P=0.009)有关,同p16、RASSF1A和RB1甲基化无关。尽管如此,HCC中肿瘤抑癌基因高甲基化频率仍然相当高,表明局部DNA高甲基化参与形成肝癌,而DNA甲基化另有起因。7 肝癌IGF轴异常许多肝细胞癌表达胰岛素样生长因子及其受体并在肿瘤形成中起到至关重要的作用[25],研究发现IGF轴改变在分子水平上影响HCC的发病,包括自分泌IGFs、IGF结合蛋白(IGFBPs)、IGFBP蛋白酶和IGF受体表达。HCC和肝瘤细胞系中的特征性改变包括IGF-II和IGF-I受体过表达,成为肿瘤恶性转化和生长的关键事件[26]。IGF2是一种印记基因,肝细胞肿瘤形成中发挥促有丝分裂作用,如果用一种甲基化的寡核苷酸来诱导IGF2基因表观遗传改变,使它同包含IGF2启动子P4 的区域互补,从而在该区域诱发DNA甲基化,减少IGF2 mRNA水平,并能延长荷肝癌小鼠的存活时间[27]。M6p/Igf2r基因改变参与了肝脏内源性和外源性致癌作用,方式各异,变化频率不同[28]。IGF2 表达方式在不同的HCC病例间变异很大,癌组织IGF2 mRNA表达明显高于正常组织,因此认为IGF2基因参与HCC形成,IGF2 基因印记丢失(LOI)可能是肝细胞肝癌癌前期表现[29]。8 肝癌表观遗传治疗策略肝细胞癌诊断时常为晚期,没有有效的治愈方法。癌症生物学进展表明细胞增殖失调是引起癌症表型改变的主要细胞变化,目前所知启动并维持细胞增殖失调的途径有限。探索的新方法主要针对几个关键的途径,包括:受体酪氨酸激酶途径;Wnt/β-连环蛋白信号途径;泛素/蛋白酶体降解途径;表观遗传DNA甲基化和组蛋白去乙酰化途径;PI3激酶/AKT/mTOR途径;血管生成途径和端粒酶[30]。表观遗传途径是近几年发展的新途径且和其它几种途径存在千丝万缕的联系,即其他各种途径虽名称各异但均有表观遗传机制参与其中。8.1 去甲基化治疗甲基化是乙醇致癌的作用机制之一[20]。在人肝肿瘤细胞中I类乙醇脱氢酶(ADH)基因受表观遗传机制调控[2]。I类乙醇脱氢酶(ADH)基因(ADH1A、ADH1B和ADH1C)在HepG2细胞系中被甲基化,其活性可降低到54%。5-氮杂-2'-脱氧胞苷酸(5-aza-dC)可抑制ADH1B和ADH1C基因甲基化,增强ADH1B和ADH1C基因表达,曲古抑菌素(去乙酰化酶抑制剂)通过乙酰化作用提高ADH1C基因表达,提高他们的活性,有利于减少乙醇对肝脏的损害,但两者对ADH1A基因却无效[2]。低浓度三氧化二砷As2O3的去甲基化作用可以逆转p16INK4a、RASSF1A、E钙粘蛋白和GSTP1四种基因的表达,低浓度As2O3抑制DNMT,引起肿瘤抑制基因CpG岛去甲基化,重新激活肝癌细胞中部分/全部沉默的基因。而高浓度As2O3(10mmol/l)损伤细胞膜,显著抑制上述四种基因的蛋白表达水平[31]。8.2 针对IGF轴的治疗通过甲基化的寡核苷酸同包含IGF2启动子的区域互补,从而在该区域诱发DNA甲基化,可减少IGF2 mRNA水平[27]。IGF-1R-TK抑制剂 NVP-AEW541可引起人肝癌细胞系生长抑制、凋亡和细胞周期停滞,因此IGF-1R-TK抑制剂是一种有前景的治疗HCC新的方法[32]。抗-IGF-IR抗体h7C10也具有一定的抗肿瘤效应,同化疗和其他抗体联合应用时具有显著的抑癌作用[33]。9 总结目前对原发性肝癌表观遗传方面的变化的了解尚处在初期阶段,随着信息的逐步累积,相应的针对性的治疗措施会不断涌现。表观遗传治疗对提高晚期肝细胞肝癌患者长期生存具有光明的前景,同时结合阻止和逆转慢性肝脏病变进程的方法将可能收到更好的效果。参考文献1. 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肝癌合并门静脉主干癌栓时,治疗相当困难,预后很差,多数患者失去手术指征。TACE对不能切除的HCC患者是一种安全的治疗措施,5年生存率26%,但门静脉栓塞后再行肝动脉栓塞,治疗风险明显增大。因此,TACE的疗效在很大程度上取决于门静脉内癌栓是否可得到有效控制。经TIPS途径缓解HCC合并MPVTT患者门静脉高压仍然存在操作困难、成功率低及术后并发症风险高等问题。我们应用PTPVS在门静脉主干内植入支架,恢复相对正常肝实质的血液供应。先前的研究表明PTPVS是相当安全的操作技术。可迅速恢复正常肝实质血流,为进一步治疗提供机会,阻止和延缓肿瘤长入门脉,最终延长HCC合并MPVTT患者的生存期。三维适形放疗在PTPVS-TACE后施行的意义门静脉三维适形放疗联合TACE对肝癌合并门静脉癌栓有较好的疗效,可有效缩小瘤栓。门静脉支架植入后再狭窄的主要原因为肿瘤生长入支架,导致支架功能丧失,治疗失败,患者症状反复并加重。放疗组支架通畅率明显高于未放疗组,表明针对门静脉内癌栓,放疗可明显延缓肿瘤长入支架。支架植入后即刻25例患者存在残存充盈缺损。残存充盈缺损的出现主要是由于支架植入后肿瘤栓子存在于支架和血管壁之间。支架置入后即使完全扩张,贴壁良好,完全覆盖病灶,也只是对癌栓一种短期的机械挤压作用,并不能完全消除癌栓。TACE对癌栓的作用虽有效,但控制有限,一项前瞻性研究中,单独采用TACE治疗HCC并MPV阻塞,6月和9月累积生存率分别为35.5% 和22.6%。Yamakado报道即使16个月后门脉腔内支架表面仍然没有内皮覆盖,尽管内皮增生不是引起支架阻塞的主要原因,放疗对潜在的内皮增生及平滑肌增生也可能有效。由此可见PTPVS-TACE后针对门静脉癌栓行三维适形放疗具有明显的价值。并发症和生存率没有出现与PTPVS-TACE及放疗相关的严重并发症。最常见的并发症均可以通过有效的对症治疗缓解。放疗组生存率明显高于未放疗组,说明在PTPVS-TACE之后行门静脉癌栓的放射治疗不仅安全,而且同未放疗患者相比明显延长的生存时间。Yamakado回顾性分析了21例HCC侵犯MPV患者,支架植入未行放疗,6个月,1年和2年生存率分别为64.2%, 29.2%, 和29.2%。但在他们的病例中没有弥散型肝癌,这种类型常常预后不良。